Introducción a los cannabinoides, por Manuel Guzmán

Los cannabinoides son sustancias presentes en la composición del Cannabis Sativa que gracias a sus propiedades son susceptibles de ser utilizados en el ámbito medicinal. Para comprender por qué el cannabis es efectivo en el tratamiento de distintas enfermedades y cómo actúa en nuestro organismo, es importante conocer los mecanismos y los actores implicados en estos procesos. 

Manuel Guzmán, quien forma parte del equipo del Observatorio Español de Cannabis Medicinal, quiso remarcar en su ponencia la importancia de la identificación de los principales componentes activos del cannabis, entre ellos el THC, una sustancia que desde hace décadas se conoce gracias a los estudios de Raphael Mechoulam. 

Mucho más que el THC…

Si bien es el más conocido, el THC no es el único componente activo de la planta de cannabis, sino que está acompañado de más de cien cannabinoides distintos además de otros elementos como los terpenos o los flavonoides. Tal y como explicó Guzmán, aunque todavía no se conoce la farmacología de muchos de ellos, hay que destacar al segundo actor bioactivo más importante de la planta, el escudero de lujo del THC a nivel molecular: el cannabidiol, también conocido como CBD.

Si observamos la fórmula molecular del cannabidiol y la comparamos con la del THC, comprobaremos que el parecido es extraordinario. Sin embargo, aunque parecidas, las dos fórmulas no son iguales, y esas pequeñas diferencias son las que hacen que los efectos de cada sustancia sean tan diferente. 

En este sentido, Manuel Guzmán hizo una breve exposición de las propiedades medicinales del CBD, un cannabinoide que está en auge actualmente y que ofrece los siguientes beneficios a nivel medicinal: 

• Posee propiedades antiinflamatorias
• También tiene propiedades anticonvulsivas
• Es un potente neuroprotector
• Ayuda a combatir la espasticidad por eso es especialmente adecuado para las personas que sufren de esclerosis múltiples.
• Es antiemético, es decir, ayuda a combatir las nauseas, algo especialmente útil en el caso de personas que están pasando por tratamientos quimioterápicos.

El CBD también mejora la tolerabilidad al THC, ya que contrarresta algunos de los efectos secundarios no deseados del mismo como la sequedad bucal, la taquicardia y, sobre todo, la psicoactividad, algo especialmente importante cuando hablamos de su uso medicinal. Es por ello que en algunas terapias con cannabis medicinal, se recomienda administrar el THC junto con el CBD.

¿Cómo interactúan los cannabinoides con nuestro organismo?

Tal como explicó Manuel Guzmán, la labor seminal de Raphael Mechoulam en los años 60 para dilucidar la composición química del cannabis fue esencial para sentar los pilares sobre la investigación de esta planta, no solamente en términos farmacológicos, sino también para diseñar derivados de los cannabinoides que permitieron conocer su mecanismo de acción. 

Aproximadamente 30 años después de que Mechoulam y su equipo caracterizaran estos compuestos, un cambio de paradigma en la visión de cómo dichas sustancias actúan en nuestro organismo. El descubrimiento del sistema endocannabinoide en los años 90 desveló que existen en algunas de nuestras células, por ejemplo, en las neuronas, unas moléculas que específicamente ligan los cannabinoides a nuestro sistema. 

Los cannabinoides, igual que los principios activos de cualquier otro fármaco, no actúan por arte de magia, sino que lo hacen uniéndose a estas moléculas que los reconocen y los reciben en el organismo: los receptores. En este caso, receptores de cannabinoides, ya que son moléculas situadas en la superficie de nuestras células (por ejemplo de las neuronas del sistema nervioso central), capaces de reconocer específicamente los componentes del cannabis, como por ejemplo el THC de la planta. Esto hace que el cannabinoide en cuestión, cuando es recibido por este receptor que lo identifica, se una a la célula con una elevadísima especificidad.

Para comprender este proceso mejor, podríamos utilizar el símil de una llave y un candado. El cannabinoide, que sería la llave, se une específicamente a su candado molecular (el receptor) de forma precisa. Por ello, solo las células que dispongan de estos candados van a ser sensibles al cannabinoide y solo con esta coincidencia se producirá la unión que provocará una respuesta en la célula: esta cambiará su actividad o la inhibirá, dependiendo del tipo de señal recibida.

Descubriendo el sistema endocannabinoide

Hay dos tipos de "candados" en nuestro organismo, los receptores CB1, expresados sobretodo en el sistema nervioso y los receptores CB2, relacionados con el sistema inmune y que por tanto median en los efectos antiinflamatorios. 

Antes de conocerse que el cuerpo humanos de por sí genera cannabinoides, parecía un capricho de la naturaleza que los cannabinoides solamente fueran producidos por una planta de entre las aproximadamente 300.000 que comprenden el reino vegetal. La pregunta que evidentemente surgió a partir del descubrimiento de estos receptores fue "¿Por qué existen estos receptores en nuestro organismo?". La hipótesis inicial fue que estos receptores debían estar situados en nuestras células para unir partículas muy parecidas químicamente a los cannabinoides, moléculas que producimos los seres vivos y que se unen a esos receptores modulando la actividad de algunos circuitos neuronales. 

Esta hipótesis, sobre la que se basó el equipo de Raphael Mechoulam, dio lugar al descubrimiento de los cannabinoides endógenos o los endocannabinoides, que son moléculas similares a los fitocannabinoides (aquellos producidos por la planta) que produce el cerebro de todos los animales vertebrados. Los cannabinoides, por tanto, actúan en nuestro organismo porque imitan la acción de estos endocannabinoides que produce nuestro organismo para controlar distintos procesos. 

¿Cuáles son estos procesos y qué importancia tienen en nuestro organismo? 

Tal como ya hemos mencionado anteriormente, los cannabinoides afectan a distintas funciones o procesos de nuestro sistema a través de la unión con los receptores CB1 y CB2. Para ilustrar estos procesos de una forma más clara, Guzmán expuso las reacciones en nuestro sistema que provoca el THC y el porqué de las mismas: 

• Afectación de la actividad y coordinación motora: se produce cuando THC se une a los receptores cannabinoides localizados en las zonas cerebrales implicadas en estas funciones como los ganglios basales.
• Incremento del apetito: se produce a través de la unión del THC a los receptores localizados en el hipotálamo. 
• Afectación de los procesos cognitivos: varios estudios señalan que el THC afecta a los procesos cognitivos como por ejemplo la memoria, a través de la interacción con los receptores situados en la corteza del hipotálamo. 
• Inhibición de las náuseas: se produce por la interacción del THC con receptores cannabinoides localizados en los centros de nuestro sistemas nervioso central implicados en la inhibición del vómito. 

Guzmán trazó un esquema que nos sirve para entender cómo afectan los cannabinoides a nuestro organismo. A partir de los estudios de Raphael Mechoulam, y en estos últimos 50 años, se ha desarrollado un marco conceptual básico para comprender como mínimo por qué los cannabinoides de la planta actúan sobre unos procesos del organismo y no en otros y, a partir de aquí, poder abordar con más conocimiento el diseño de terapias con cannabinoides que ayuden a mejorar la calidad de vida de muchos pacientes.

¿Qué beneficios terapéuticos aporta la interacción de los cannabinoides? 

Manuel Guzmán señaló que el término "terapéutico" no implica que una sustancia sea bueno o mala, esto dependerá de cada caso en concreto. Por ejemplo, a un atleta que deba correr una final olímpica de 400 metros lisos, no le interesará disminuir su capacidad motora consumiendo cannabis. En cambio, si una persona tiene un defecto hipercinético como por ejemplo la activación involuntaria de su sistema motor, como ocurre en algunas enfermedades neurodegenerativas que producen espasmos involuntarios, obviamente sí que resultaría interesante reducir en este caso la actividad motora. 

Los cannabinoides como fármaco

Diversos estudios han demostrado que los cannabinoides pueden ser un elemento importante para el ámbito medicinal por sus múltiples propiedades, muy útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades. A continuación enumeramos brevemente las propiedades más destacables de algunos cannabinoides:

• Analgésicas: muy importante para cuadros de dolor crónico y dolor neuropático.
• Anti-espasticidad: muy útil para el tratamiento de trastornos asociados a enfermedes neurodegenerativas como la esclerosis múltiple. 
• Anti-vomitivas: útil para el paliar los efectos secundarios de la quimioterapia. 
• Anti-convulsivas: muy eficaz en algunos casos de epilepsia como el síndrome de Dravet.
• Neuroprotectoras: eficaz para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Una vez comprobado que los cannabinoides poseen propiedades aplicables al campo de la medicina, la siguiente cuestión a abordar sería, ¿Es factible utilizar los cannabinoides como fármacos? Tal como apunta Guzmán, existen una serie de parámetros que definen cómo de eficaz y seguro es un fármaco. Con los cannabinoides, como con cualquier otro medicamento, debemos buscar el llamado "balance terapéutico", es decir, no solamente centrarnos en sus efectos terapéuticos sino también evaluar los efectos adversos.

La buena noticia es que todo apunta a que una de las ventajas de los cannabinoides es que no provocan efectos adversos de gravedad. Varios estudios científicos han demostrado que el metabolismo de los cannabinoides es lento, pues son sustancias a las que les cuesta entrar y distribuirse en nuestro organismo y que perduran durante varios días en él. A pesar de que no son sustancias inocuas y sí pueden tener algunos efectos adversos como la afectación de los procesos cognitivos, los cannabinoides son compuestos sin toxicidad aguda porque los receptores no están localizados en centros que controlen de manera crítica la contracción del diafragma o la contracción cardíaca, con lo cual no hay riesgo de parada cardiorrespiratoria o de alteraciones en los parámetros vitales básicos. 

El único punto negativo en los tratamientos que requieran del uso de THC es que este conlleva un efecto psicoactivo que, si bien puede ser interesante a nivel lúdico para algunas personas, puede ser un problema para un paciente que necesite tomar cannabis medicinal a diario y durante un tiempo prolongado. 

Evaluando el balance terapéutico de los cannabinoides

En su ponencia, Manuel Guzmán aseguró que los cannabinoides pueden ser medicamentos como mínimo paliativos para diferentes enfermedades y que hoy en día ya son muchos los pacientes que se benefician de sus propiedades. 

Se trata de utilizar el cannabis adaptándolo a las necesidades específicas de cada paciente

El científico planteó que, si bien en términos de eficacia, existen muchos medicamentos de la medicina tradicional que funcionan mejor para determinados trastornos o enfermedades que los cannabinoides, es necesario plantearse si los efectos secundarios de dichos medicamentos realmente compensan. Las benzodiacepinas, por ejemplo, son más eficaces a la hora de disminuir los trastornos de ansiedad que algunos cannabinoides como el CBD, pero sus efectos secundarios a largo plazo son mucho más agresivos que los de esta sustancia. 

Guzmán asegura que esto es una realidad y que los cannabinoides deberán encontrar su hueco: "Se trata de utilizar el cannabis adaptándolo a las necesidades específicas de cada paciente, ya sea como medicamento alternativo o como complemento. En este sentido debemos tener en cuenta que el balance terapéutico de los cannabinoides es muy bueno, su eficacia puede ser moderada pero sus efectos secundarios son perfectamente tolerables, mucho más que otras terapias."

Tal como afirmó el catedrático, los cannabinoides podrían ser una excelente opción como terapia sustitutiva en algunos casos en los que el paciente no tolere la medicación estándar, no responda bien al fármaco o que después de un uso prolongado haya desarrollado una tolerancia demasiado alta.

Es lo que llamaríamos terapia combinada, el modo en el que los cannabinoides pueden complementar la acción de otros fármacos ya conocidos hoy en día. 

Guzmán aseguró que hoy en día, los pacientes que se están beneficiando más del uso terapéutico de los cannabinoides son aquellos cuya enfermedad había deteriorado mucho su calidad de vida: personas con enfermedades crónicas y/o degenerativas. 

Ampliar el conocimiento sobre los diferentes compuestos de la planta de la marihuana parece ser la clave para su optimización terapéutica. A pesar de que en España este proceso parece avanzar muy lentamente, organizaciones como el Observatorio Español de Cannabis Medicinal y profesionales como Manuel Guzmán están haciendo posible que en un futuro el sistema sanitario español y miles de pacientes puedan beneficiarse de las propiedades medicinales del cannabis. 

Cómo suministrar/consumir los cannabinoides

Tal como señaló Guzmán, los principios activos del cannabis se pueden obtener de la propia planta así como también de sus derivados (aceites, extractos), que son una fuente importante de cannabinoides. Los cannabinoides tienen una muy baja capacidad de disolución en disolventes acuosos y una alta capacidad para disolverse en los orgánicos o grasos por lo que en muchos casos se presentan en aceites. 

Por otra parte, actualmente ya existen en el mercado algunos medicamentos que han sido aprobados por distintas agencias reguladoras y que contienen extractos más o menos crudos de la planta o bien cannabinoides sintéticos:

• Sativex
• Compuestos puros: cápsulas de THC
• Cesamet: derivado sintético del THC
• Epidiolex: es un preparado del CBD
• Marinol: THC sintético

Según plantea Guzmán, la siguiente cuestión a abordar es la efectividad de mezclas de compuestos frente a la utilización de compuestos puros. En general, hoy por hoy la tolerabilidad suele ser mejor y en muchos casos también el efecto terapéutico, cuando se combinan distintos cannabinoides con efectos complementarios. Incluso, en algunos casos, ciertos cannabinoides como sucede con el CBD, pueden atenuar algunos efectos no deseados de otros cannabinoides como el THC.